Investigadores del CBGP muestran que la interacción entre mutaciones determina las propiedades biológicas y clínicas del cáncer

El cáncer es la consecuencia de un proceso evolutivo que ocurre a lo largo de una vida humana. El proceso comienza cuando algunas células adquieren mutaciones que les permiten dividirse más rápido, evitando los mecanismos que restringen la proliferación celular. Como resultado aumenta el número de estas células, lo que facilita la acumulación de sucesivas mutaciones. El proceso puede conducir a la aparición de un tumor avanzado, capaz de invadir los tejidos circundantes y diseminarse a otras partes del cuerpo. Durante la última década, muchas herramientas y conceptos de biología evolutiva han empezado a aplicarse en la investigación del cáncer, con el objetivo de comprender cómo se desarrollan los tumores.

En un proyecto con participación del NIH y Georgia Tech (EEUU), varios investigadores del CBGP han estudiado las interacciones entre distintas mutaciones (un fenómeno denominado epistasis) y el efecto de dichas interacciones en la progresión hacia el cáncer. "Al mirar el genoma de las células cancerosas es frecuente observar que algunas mutaciones tienden a aparecer conjuntamente y otras suelen ser mutuamente excluyentes", dice Jaime Iranzo, investigador Ramón y Cajal en el CBGP y autor principal del estudio. "Queríamos entender por qué emergen esos patrones y cuál es su efecto sobre el desarrollo tumoral".

Los autores se centraron en un fenómeno llamado selección condicional. "Si una mutación promueve la transformación tumoral, la observaremos con mayor frecuencia en genomas de cáncer de lo que esperaríamos encontrarla por azar. Por tanto, podemos detectar qué mutaciones contribuyen al cáncer mediante el estudio de sus abundancias", explica Jorge Calle, investigador posdoctoral en el CBGP y coautor del trabajo. Aplicando este principio, los investigadores descubrieron que ciertas mutaciones sólo promueven el crecimiento del tumor si ocurren conjuntamente con otras mutaciones particulares. Por otro lado, algunas mutaciones que pueden contribuir al cáncer pierden su efecto en presencia de otras mutaciones. Estas interacciones de dependencia y antagonismo afectan a la mayoría de los genes considerados clave para el desarrollo tumoral. Según Jaime Iranzo, "los resultados implican que la supervivencia y capacidad de respuesta a ciertas terapias en pacientes con cáncer se predicen mejor a partir de los patrones colectivos de mutación que por la presencia o ausencia de mutaciones en unos pocos genes indicadores". Desde el punto de vista del desarrollo, las mutaciones que ocurren en etapas tempranas del tumor determinan qué mutaciones ocurrirán más adelante, dirigiendo el desarrollo tumoral en una u otra dirección. En consecuencia, las propiedades avanzadas del tumor, como su agresividad o el riesgo de metástasis, podrían ser predecibles a partir de la identificación de mutaciones tempranas en lesiones precancerosas.

Más allá del estudio del cáncer, las herramientas desarrolladas en este trabajo pueden utilizarse para entender cómo la selección condicional moldea otros procesos evolutivos de relevancia clínica, biotecnológica y ambiental, como el desarrollo de resistencia a tratamientos contra patógenos o la adaptación de las cosechas al cambio climático.