Investigadores del grupo del CBGP de BASES MOLECULARES DE LAS TRANSICIONES DE FASE DEL DESARROLLO han colaborado de manera activa en la caracterización de la función de la polimerasa de DNA epsilon en la percepción y respuesta asociada al estrés replicativo.

En organismos eucariotas la duplicación fidedigna del genoma requiere de la actividad de 3 enzimas polimerasas replicativas del ADN (Pol α, δ y ε) que están asociadas con un complejo proteico de gran tamaño, el replisoma, que engloba todas las actividades esenciales requeridas para la replicación del ADN. Este proceso es un paso crítico en la proliferación celular, dado el potencial de que ocurran errores de replicación o daños en el ADN cuando la progresión de la horquilla de replicación se ve dificultada, causando estrés replicativo. Al igual que otros daños en el ADN, el estrés replicativo activa la respuesta a daños en el ADN, una cascada de señalización que permite la pausa del ciclo celular o la reparación de lesiones en el ADN.

Se sabe que la ADN polimerasa Pol ε activa el punto de control de la fase S en respuesta al estrés replicativo en levaduras. La activación de este punto de control dispara la expresión de varios genes que son necesarios para la estabilización de la horquilla de replicación, la parada del ciclo celular o la reparación del ADN, si bien hasta el momento se desconoce si este mecanismo funciona también en organismos multicelulares.

Para responder a esta cuestión, los grupos participantes han explorado la interacción genética entre Pol ε y los elementos principales de la respuesta a daños en el ADN en Arabidopsis. Así han encontrado que mutaciones que afectan al dominio polimerasa de Pol ε desencadenan la expresión de genes reguladores del ciclo celular y de mecanismos de reparación del ADN, si bien resultan en mayor sensibilidad a diferentes agentes que dañan el ADN. A través del uso de líneas de Arabidopsis con pérdida parcial de función para la Pol ε, los investigadores han proporcionado datos sobre el papel directo que juega esta enzima en la percepción del estrés replicativo.

En conjunto, este trabajo demuestra que la función de la Pol ε en percibir el estrés replicativo está conservado en plantas, y facilita la primera disección genética de los eventos de señalización que ocurren aguas debajo de la Pol ε en la respuesta del estés replicativo en eucariotas multicelulares.

Dado que mutaciones que afectan a la ADN Pol ε están asociadas con diferentes tipos de cáncer, y ya que muchos mutantes afectados en la respuesta a los daños en el ADN en plantas son viables pero letales en sistemas animales, estudios que en el futuro se puedan llevar a cabo en Arabidopsis podrían revelar mecanismos que no han sido desvelados en otros organismos eucariotas multicelulares hasta el momento y podrían ser transferidos a células de mamíferos para elucidar la posible asociación de la deficiencia en actividad Pol ε con tumurogénesis.